Эссенциальная тромбоцитемия — различия между версиями
м (→Литература) |
м (→Лечебная тактика при ЭТ.) |
||
| Строка 32: | Строка 32: | ||
==Лечебная тактика при ЭТ.== | ==Лечебная тактика при ЭТ.== | ||
| − | В отличие от вторичных тромбоцитозов, постановка диагноза ЭТ подразумевает начало терапии, интенсивность которой определяется рядом факторов. Молодые асимптомные пациенты с уровнем тромбоцитов менее 1 500 000 могут быть расценены как относящиеся к группе низкого риска и не нуждающиеся в циторедуктивной терапии (достаточно назначения низких доз антитромбоцитарных препаратов) [6]. Наличие гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, курения повышает риск тяжелых тромбозов даже в молодом возрасте и служит показанием к назначению цитостатиков [6] | + | В отличие от вторичных тромбоцитозов, постановка диагноза ЭТ подразумевает начало терапии, интенсивность которой определяется рядом факторов. Молодые асимптомные пациенты с уровнем тромбоцитов менее 1 500 000 могут быть расценены как относящиеся к группе низкого риска и не нуждающиеся в циторедуктивной терапии (достаточно назначения низких доз антитромбоцитарных препаратов) [6]. Наличие гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, курения повышает риск тяжелых тромбозов даже в молодом возрасте и служит показанием к назначению цитостатиков [6]. |
| − | |||
| − | Большие надежды возлагаются на разработку молекулярно-нацеленной терапии, способной ингибировать мутацию JAK2 либо действовать на различные звенья активированного JAK-STAT сигнального пути. | + | === Гидроксмочевина (гидроксиуреа) === |
| − | Прогноз при ЭТ. Среди всех миелопролиферативных заболеваний ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции [5]. Трансформация ЭТ в другие нозологические единицы миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза. | + | Наиболее хорошо изученным и длительно использующимся препаратом данной группы является [[гидроксиуреа]] ([[гидроксимочевина]]), относящаяся к [[антиметаболитам]] (ингибирует [[деоксинуклеотидсинтетазу]]). Начальная доза составляет 500-1000 мг с дальнейшей титрацией для удержания уровня тромбоцитов менее 600 000 в мкл. В целом гидроксимочевина хорошо переносится, из побочных действий регистрируют миелосупрессию, мукозиты и язвы нижних конечностей. Основным ограничивающим фактором является ее лейкогенный потенциал. В некоторых исследованиях показано возрастание риска развития острого миелобластного лейкоза при ее длительном применении [3]. |
| + | |||
| + | === [[Интерферон-альфа]] === | ||
| + | Интерферон-альфа лишен этого недостатка и тератогенного эффекта, поэтому может широко применяться при ЭТ, особенно у беременных. Рекомендованная начальная доза - 1 млн. МЕ три раза в неделю с постепенным повышением дозы до 3-6 млн. МЕ три раза в неделю [3]. Ограничивающим моментом служит плохая переносимость. Часть пациентов (17-20%) отказывается от лечения из-за симптомов токсичности и субъективно плохого самочувствия: | ||
| + | * лихорадки, | ||
| + | * гриппоподобного синдрома, | ||
| + | * болей в суставах и мышцах, | ||
| + | * тошноты, | ||
| + | * анорексии, | ||
| + | * депрессии, | ||
| + | * нарушений сна. | ||
| + | === Анагрелид === | ||
| + | [[Анагрелид]], являясь имидазохиназолиновым дериватом, выборочно ингибирует созревание мегакариоцитов с минимальным воздействием на другие клетки-предшественники костного мозга. В 1997 году в США анагрелид лицензирован как средство первой линии терапии пациентов с тромбоцитозом, ассоциированным с миелопролиферативными процессами. Рекомендованная начальная доза препарата составляла 2 мг в сутки перорально с возможным дальнейшим ее повышением на 0,5 мг каждые 7 дней до достижения максимальной дозы 10 мг в сутки. Около 30% больных не переносят даже средние терапевтические дозы анагрелида из-за его вазодилататорного и положительного инотропного эффектов. Кроме того, данный препарат способен вызывать задержку жидкости с развитием отеков, нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность и ухудшать течение хронической кардиоваскулярной патологии у пациентов старшего возраста [6]. По мнению многих авторов, анагрелид не должен назначаться больным с верифицированными сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациенты, длительно получающие анагрелид, нуждаются в тщательном обследовании (суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиограмма, определение уровня [[тропонин]]ов и [[натрийуретического пептида]] не реже чем 1 раз в 6 месяцев). Имеются сообщения об 11 случаях документированной кардиомиопатии, развившейся на фоне терапии анагрелидом у пациентов с ЭТ и истинной полицитемией [7]. | ||
| + | |||
| + | При сравнении эффективности гидроксиуреа и анагрелида (в сочетании с аспирином в каждой группе) у 809 больных с ЭТ группы высокого риска и продолжительностью наблюдения 39 месяцев исследование было досрочно завершено в связи с возрастанием сосудистых событий и трансформации заболевания в миелофиброз в группе анагрелида. Частота других побочных явлений, включая лейкемию, была сходна. Таким образом, '''сочетание гидроксиуреа плюс аспирин превосходит как по эффективности, так и по безопасности анагрелид''' [7]. В настоящее время '''анагрелид рекомендован в качестве терапии второго этапа при непереносимости [[гидроксимочевины]] и [[интерферона-альфа]]'''. | ||
| + | |||
| + | Большие надежды возлагаются на разработку [[молекулярно-нацеленной терапии]], способной ингибировать мутацию [[JAK2]] либо действовать на различные звенья активированного [[JAK-STAT]] сигнального пути. | ||
| + | |||
| + | ==Прогноз при ЭТ.== | ||
| + | |||
| + | Среди всех [[миелопролиферативных заболеваний]] ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а '''продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции''' [5]. Трансформация ЭТ в другие нозологические единицы миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку '''сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза'''. | ||
=== Литература === | === Литература === | ||
Версия 09:54, 14 июня 2017
Эссенциальная тромбоцитемия
- Ватутин Н.Т., д.м.н., профессор, зав. кафедрой
- Кетинг Е.В., к.м.н., доцент
- Калинкина Н.В., к.м.н., доцент
- Склянная Е.В., к.м.н., доцент
- Кафедра госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького.
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) представляет собой хроническое миелопролиферативное заболевание с преимущественным поражением мегакариоцитарного ростка, повышенной пролиферацией мегакариоцитов и последующим избыточным образованием тромбоцитов.
Содержание
Код по МКБ-10
D47.3 Эссенциальная геморрагическая тромбоцитемия
Этиология и патогенез ЭТ.
ЭТ была впервые описана Эпштейном и Геделем в 1934 году, но ее этиология и факторы риска до сих пор четко не обозначены. Известно, что в процесс вовлекается полипотентная клетка-предшественница костного мозга. Увеличение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повышением чувствительности мегакариоцитов к цитокинам и, наоборот, ее снижением в отношении ингибирующих факторов. Определенную роль может играть нарушение костномозгового микроокружения. Механизм возникновения тромбогеморрагических симптомов при ЭТ хорошо изучен и включает в себя как снижение, так и повышение агрегации, внутриклеточное накопление некоторых химических веществ, снижение активности ристоцетинового кофактора Виллебранда, повышение молекулярной массы многомеров фактора Виллебранда, дефицит антитромбина III, протеинов С и S [1].
Эпидемиология ЭТ.
Распространенность в США составляет 3 случая на 100 000 взрослого населения с ежегодной регистрацией около 6 000 новых заболевших [2]. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза – 65-70 лет, хотя описаны случаи заболевания у молодых лиц (около 20% - моложе 40 лет) и даже детей (1 случай на 10 000 000 населения) [1]. Соотношение мужчин и женщин – 1,5:2. В подавляющем большинстве случаев ЭТ является медленно прогрессирующим заболеванием, при котором с момента выявления изменений в анализе крови до манифестации клинических симптомов проходят многие месяцы и даже годы [2].
Диагностика ЭТ.
В настоящее время не существует ни одного достаточно чувствительного и специфичного метода лабораторной диагностики ЭТ [3]. В общем анализе крови регистрируют тромбоцитоз различной степени выраженности, могут встречаться гигантские тромбоциты. Уровень лейкоцитов и эритроцитов сохраняется в пределах нормы, однако возможны умеренные эритроцитоз и лейкоцитоз с базофилией и эозинофилией. В костном мозге отмечается повышенная клеточность (в 90% случаев) и мегакариоцитоз. Мегакариоциты при ЭТ диспластичны, гигантских размеров, имеют повышенную плоидность. В отличие от истинной полицитемии и хронического миелолейкоза, гиперплазию красного и гранулоцитарного ростков обычно не обнаруживают. Количество ретикулиновых волокон в биоптате костного мозга повышено, однако коллагеновый фиброз констатируют редко. Тромбоциты функционально неполноценны, что можно подтвердить лабораторными тестами на адгезивную и агрегационную активность. Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время обычно в пределах нормативов. Время кровотечения может быть в норме либо удлинено. Продолжительность жизни кровяных пластинок не изменена [4]. Ранее считалось, что ЭТ не ассоциируется с какими-либо диагностически значимыми геномными изменениями, но цитогенетические исследования необходимы для исключения других миелопролиферативных заболеваний. Выявление филадельфийской хромосомы и ABL-BCR транслокации чаще всего свидетельствовало в пользу хронического миелолейкоза, дебютировавшего тромбоцитозом, хотя описывались случаи наличия этого генетического нарушения у пациентов с четко установленным диагнозом ЭТ и длительным периодом наблюдения. В настоящее время установлены JAK2V617F и MPLW515L/K мутации у больных ЭТ [3]. Такие же генетические аномалии могут обнаруживаться в некоторых случаях истинной полицитемии, первичного миелофиброза, то есть они не являются строго специфичными.
Клиническая картина ЭТ.
В связи с нарушением качественных характеристик тромбоцитов в клинической картине наблюдают не только тромботические, но и геморрагические проявления с отсутствием четкой корреляции между уровнем тромбоцитоза и частотой тромбозов [2]. У пожилых пациентов чаще регистрируют тромботические симптомы по причине коморбидного поражения сосудов. Среди тромботических осложнений наиболее часты церебральные, коронарные и периферические артериальные тромбозы, несколько реже возникают тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Геморрагические проявления выражаются в развитии желудочно-кишечных, легочных, почечных кровотечений и кожных геморрагий. Нередки спленомегалия (40-50% случаев), увеличение печени (20%), общая слабость, головокружение, головная боль, нарушения памяти и концентрации внимания, дисфорические явления, эритромелалгия, чувство онемения дистальных отделов верхних и нижних конечностей, мочек ушей и кончика носа (обусловленные нарушением микроциркуляции), боли в эпигастрии и по ходу кишечника (связанные в основном со склонностью к эрозивно-язвенным процессам в желудочно-кишечном тракте). Изредка может отмечаться лимфаденопатия, снижение веса, потливость, зуд кожи, субфебрилитет. Около 30% пациентов на момент установки диагноза асимптомны [5]. Классификация ЭТ. До настоящего времени не существует классификации либо стадирования заболевания [1]. Дифференциальная диагностика первичного и вторичного тромбоцитозов достаточно затруднительна, поэтому Американской коллегией гематологов были предложены следующие критерии: 1) количество тромбоцитов более 600 000 в мкл в двух последовательных анализах крови, выполненных с интервалом 1 месяц; 2) отсутствие идентифицируемой причины реактивного тромбоцитоза; 3) нормальное количество эритроцитов; 4) отсутствие значительного фиброза в костном мозге (менее 1/3 препарата); 5) отсутствие филадельфийской хромосомы; 6) спленомегалия по данным физикального либо ультразвукового исследования; 7) гиперклеточность костного мозга с гиперплазией мегакариоцитов; 8) наличие в костном мозге патологических гемопоэтических прогениторных клеток в виде колоний эритроидного или мегакариоцитарного ряда с повышенной чувствительностью к интерлейкину-3; 9) нормальные уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6; 10) отсутствие железодефицитной анемии; 11) у женщин - полиморфизм генов Х-хромосомы. При наличии критериев 1-5 и более трех критериев 6-11 рекомендовано расценивать тромбоцитоз как эссенциальный [2].
Лечебная тактика при ЭТ.
В отличие от вторичных тромбоцитозов, постановка диагноза ЭТ подразумевает начало терапии, интенсивность которой определяется рядом факторов. Молодые асимптомные пациенты с уровнем тромбоцитов менее 1 500 000 могут быть расценены как относящиеся к группе низкого риска и не нуждающиеся в циторедуктивной терапии (достаточно назначения низких доз антитромбоцитарных препаратов) [6]. Наличие гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, курения повышает риск тяжелых тромбозов даже в молодом возрасте и служит показанием к назначению цитостатиков [6].
Гидроксмочевина (гидроксиуреа)
Наиболее хорошо изученным и длительно использующимся препаратом данной группы является гидроксиуреа (гидроксимочевина), относящаяся к антиметаболитам (ингибирует деоксинуклеотидсинтетазу). Начальная доза составляет 500-1000 мг с дальнейшей титрацией для удержания уровня тромбоцитов менее 600 000 в мкл. В целом гидроксимочевина хорошо переносится, из побочных действий регистрируют миелосупрессию, мукозиты и язвы нижних конечностей. Основным ограничивающим фактором является ее лейкогенный потенциал. В некоторых исследованиях показано возрастание риска развития острого миелобластного лейкоза при ее длительном применении [3].
Интерферон-альфа
Интерферон-альфа лишен этого недостатка и тератогенного эффекта, поэтому может широко применяться при ЭТ, особенно у беременных. Рекомендованная начальная доза - 1 млн. МЕ три раза в неделю с постепенным повышением дозы до 3-6 млн. МЕ три раза в неделю [3]. Ограничивающим моментом служит плохая переносимость. Часть пациентов (17-20%) отказывается от лечения из-за симптомов токсичности и субъективно плохого самочувствия:
- лихорадки,
- гриппоподобного синдрома,
- болей в суставах и мышцах,
- тошноты,
- анорексии,
- депрессии,
- нарушений сна.
Анагрелид
Анагрелид, являясь имидазохиназолиновым дериватом, выборочно ингибирует созревание мегакариоцитов с минимальным воздействием на другие клетки-предшественники костного мозга. В 1997 году в США анагрелид лицензирован как средство первой линии терапии пациентов с тромбоцитозом, ассоциированным с миелопролиферативными процессами. Рекомендованная начальная доза препарата составляла 2 мг в сутки перорально с возможным дальнейшим ее повышением на 0,5 мг каждые 7 дней до достижения максимальной дозы 10 мг в сутки. Около 30% больных не переносят даже средние терапевтические дозы анагрелида из-за его вазодилататорного и положительного инотропного эффектов. Кроме того, данный препарат способен вызывать задержку жидкости с развитием отеков, нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность и ухудшать течение хронической кардиоваскулярной патологии у пациентов старшего возраста [6]. По мнению многих авторов, анагрелид не должен назначаться больным с верифицированными сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациенты, длительно получающие анагрелид, нуждаются в тщательном обследовании (суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиограмма, определение уровня тропонинов и натрийуретического пептида не реже чем 1 раз в 6 месяцев). Имеются сообщения об 11 случаях документированной кардиомиопатии, развившейся на фоне терапии анагрелидом у пациентов с ЭТ и истинной полицитемией [7].
При сравнении эффективности гидроксиуреа и анагрелида (в сочетании с аспирином в каждой группе) у 809 больных с ЭТ группы высокого риска и продолжительностью наблюдения 39 месяцев исследование было досрочно завершено в связи с возрастанием сосудистых событий и трансформации заболевания в миелофиброз в группе анагрелида. Частота других побочных явлений, включая лейкемию, была сходна. Таким образом, сочетание гидроксиуреа плюс аспирин превосходит как по эффективности, так и по безопасности анагрелид [7]. В настоящее время анагрелид рекомендован в качестве терапии второго этапа при непереносимости гидроксимочевины и интерферона-альфа.
Большие надежды возлагаются на разработку молекулярно-нацеленной терапии, способной ингибировать мутацию JAK2 либо действовать на различные звенья активированного JAK-STAT сигнального пути.
Прогноз при ЭТ.
Среди всех миелопролиферативных заболеваний ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции [5]. Трансформация ЭТ в другие нозологические единицы миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза.
Литература
- Vannucchi A.M., Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, (2007).
- Tefferi A. Essential thrombocythemia: scientific advances and current practice. Curr Opin Hematol, Vol. 13(2) (2006).
- Sanchez S., Ewton A. Essential thrombocythemia: a review of diagnostic and pathologic features. Arch Pathol Lab Med, Vol. 130(8) (2006).
- Briere J.B. Essential thrombocythemia. Orphanet J Rare Dis, Vol. 2(1) (2007).
- Petrides P.E. Primary thrombocythemia: diagnosis and therapy. Med Klin (Munich), Vol. 101(8) (2006).
- Steurer M., Gastl G., Jedrzejczak W.W., Pytlik R., Lin W., Schlogl E., Gisslinger H. Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative
disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. [Clinical Trial, Phase II, Multicenter Study]. Cancer, Vol. 101(10) (2004).
