Эссенциальная тромбоцитемия
Эссенциальная тромбоцитемия, или эссенциальный тромбоцитоз, — редкое заболевание, при котором у человека в крови повышено количество тромбоцитов. Больные имеют нормальную продолжительность жизни.
Тромбоциты являются наименьшими из трех типов клеток крови и необходимы для успешного свертывания крови после травмы или любого повреждения кожи и тканей. Два других типа клеток крови — это красные кровяные клетки — эритроциты, которые переносят кислород ко всем тканям в организме, и белые кровяные клетки — лейкоциты, которые помогают организму бороться с инфекциями. Число эритроцитов при эссенциальном тромбоцитозе является нормальным, при одновременном небольшом повышении или нормальном количестве лейкоцитов. Общими причинами данного заболевания является дефицит микроэлемента железа, воспалительные процессы и инфекции.
Содержание
Внимание ! Прогноз при ЭТ
Среди всех миелопролиферативных заболеваний ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции [5].
Трансформация ЭТ в другие заболевания миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза.
Продолжительность жизни больных почти не снижена. Трансформация в острый лейкоз возникает менее чем у 2 % больных, однако ее частота может повышаться после цитостатической терапии, особенно с использованием алкилирующих препаратов.
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) представляет собой хроническое миелопролиферативное заболевание с преимущественным поражением мегакариоцитарного ростка, повышенной пролиферацией мегакариоцитов и последующим избыточным образованием тромбоцитов.
Код по МКБ-10
D47.3 Эссенциальная геморрагическая тромбоцитемия
Этиология и патогенез ЭТ.
ЭТ была впервые описана Эпштейном и Геделем в 1934 году, но ее этиология и факторы риска до сих пор четко не обозначены. Известно, что в процесс вовлекается полипотентная клетка-предшественница костного мозга. Увеличение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повышением чувствительности мегакариоцитов к цитокинам и, наоборот, ее снижением в отношении ингибирующих факторов. Определенную роль может играть нарушение костномозгового микроокружения. Механизм возникновения тромбогеморрагических симптомов при ЭТ хорошо изучен и включает в себя как снижение, так и повышение агрегации, внутриклеточное накопление некоторых химических веществ, снижение активности ристоцетинового кофактора Виллебранда, повышение молекулярной массы многомеров фактора Виллебранда, дефицит антитромбина III, протеинов С и S [1].
Патогенез
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), как правило, развивается вследствие клонального нарушения в полипотентной гемопоэтической стволовой клетке. Однако у некоторых женщин, соответствующих критериям диагноза эссенциальной тромбоцитемии, наблюдается поликлональный гемопоэз.
При данной патологии происходит усиленное образование тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов находится в пределах нормы, хотя может уменьшаться вследствие секвестрации в селезенке. У пожилых больных с атеросклерозом увеличение числа тромбоцитов может приводить к тяжелым кровотечениям или, что наблюдается чаще, тромбозам. Кровотечения более характерны для крайне выраженного тромбоцитоза (уровень тромбоцитов > 1,5 млн/мкл), что обусловлено приобретенным дефицитом фактора Виллебранда.
Причины эссенциальной тромбоцитемии
Хронические воспалительные заболевания:
- РА, воспалительные заболевания кишечника, туберкулез, саркоидоз, гранулематоз Вегенера.
- Острые инфекции.
- Кровотечения.
- Дефицит железа.
- Гемолиз.
- Опухоли: рак, лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина), неходжкинскиелимфомы.
- Хирургические вмешательства (спленэктомия).
- Миелопролиферативные и гематологические нарушения: истинная полицитемия, хронический миелолейкоз, сидеробластная анемия, миелодиспластический синдром (5q-cnH-дром), идиопатическая миелодисплазия.
Симптомы эссенциальной тромбоцитемии
К наиболее характерным проявлениям относятся слабость, кровоточивость, неспецифичные головные боли, парестезии в кистях и стопах. Кровоточивость обычно легко выражена и проявляется носовыми кровотечениями, легким образованием синяков или желудочно-кишечными кровотечениями. Возможна ишемия пальцев, у 60 % больных выявляется спленомегалия (селезенка обычно не выступает более 3 см из-под края левой реберной дуги). Кроме того, возможно развитие гепатомегалии. У женщин тромбозы могут приводить к привычному невынашиванию беременности.
Хотя заболевание, как правило, сопровождается симптоматикой, его течение в целом доброкачественное. Тяжелые осложнения встречаются редко, но иногда могут представлять угрозу жизни.
Эссенциальная тромбоцитемия должна быть заподозрена у больных со спленомегалией, а также у лиц с характерными для миелопролиферативного заболевания жалобами и симптоматикой, увеличением числа тромбоцитов или нарушениями их морфологического строения. При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию необходимо сделать общий анализ крови, мазок периферической крови, мие-лограмму, а также цитогенетический анализ, включая определение филадельфийской хромосомы или BCR-ABL. Число тромбоцитов может превышать 1 000 000/мкл, но может быть и ниже (до 500 000/мкл). Количество тромбоцитов часто спонтанно снижается при беременности. В мазке периферической крови могут определяться агрегаты тромбоцитов, гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов. В костном мозге определяются мегакариоцитарная гиперплазия и множество новообразованных тромбоцитов. В костном мозге сохраняются запасы железа. В отличие от других миелопролиферативных заболеваний, при которых возможен тромбоцитоз, для эссенциальной тромбоцитемии характерны нормальные гематокрит, MCV и показатели содержания железа, а также отсутствие филадельфийской хромосомы и транслокации BCR-ABL (имеющихся при хроническом миелолейкозе), отсутствие каплевидных эритроцитов и значительного фиброза костного мозга (что наблюдается при идиопатическом миелофиброзе). Кроме того, данный диагноз требует исключения других патологических состояний, при которых может иметь место вторичный тромбоцитоз.
Эпидемиология ЭТ
Распространенность в США составляет 3 случая на 100 000 взрослого населения с ежегодной регистрацией около 6 000 новых заболевших [2]. Средний возраст пациентов на момент установки диагноза – 65-70 лет, хотя описаны случаи заболевания у молодых лиц (около 20% - моложе 40 лет) и даже детей (1 случай на 10 000 000 населения) [1]. Соотношение мужчин и женщин – 1,5:2. В подавляющем большинстве случаев ЭТ является медленно прогрессирующим заболеванием, при котором с момента выявления изменений в анализе крови до манифестации клинических симптомов проходят многие месяцы и даже годы [2].
Диагностика ЭТ
В настоящее время не существует ни одного достаточно чувствительного и специфичного метода лабораторной диагностики ЭТ [3]. В общем анализе крови регистрируют тромбоцитоз различной степени выраженности, могут встречаться гигантские тромбоциты. Уровень лейкоцитов и эритроцитов сохраняется в пределах нормы, однако возможны умеренные эритроцитоз и лейкоцитоз с базофилией и эозинофилией. В костном мозге отмечается повышенная клеточность (в 90% случаев) и мегакариоцитоз. Мегакариоциты при ЭТ диспластичны, гигантских размеров, имеют повышенную плоидность. В отличие от истинной полицитемии и хронического миелолейкоза, гиперплазию красного и гранулоцитарного ростков обычно не обнаруживают. Количество ретикулиновых волокон в биоптате костного мозга повышено, однако коллагеновый фиброз констатируют редко. Тромбоциты функционально неполноценны, что можно подтвердить лабораторными тестами на адгезивную и агрегационную активность. Протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время обычно в пределах нормативов. Время кровотечения может быть в норме либо удлинено. Продолжительность жизни кровяных пластинок не изменена [4]. Ранее считалось, что ЭТ не ассоциируется с какими-либо диагностически значимыми геномными изменениями, но цитогенетические исследования необходимы для исключения других миелопролиферативных заболеваний. Выявление филадельфийской хромосомы и ABL-BCR транслокации чаще всего свидетельствовало в пользу хронического миелолейкоза, дебютировавшего тромбоцитозом, хотя описывались случаи наличия этого генетического нарушения у пациентов с четко установленным диагнозом ЭТ и длительным периодом наблюдения. В настоящее время установлены JAK2V617F и MPLW515L/K мутации у больных ЭТ [3]. Такие же генетические аномалии могут обнаруживаться в некоторых случаях истинной полицитемии, первичного миелофиброза, то есть они не являются строго специфичными.
Дифференциальная диагностика
Вторичный тромбоцитоз может развиваться при хронических воспалительных заболеваниях, острой инфекции, кровотечениях, дефиците железа, гемолизе или опухолях. Функция тромбоцитов обычно не нарушена. Однако при миелопролиферативных заболеваниях нарушения агрегации тромбоцитов выявляются у 50 % больных. В отличие от первичной тромбоцитемии не повышает риск развития тромботических или геморрагических осложнений, если у больных отсутствуют заболевания артерий или длительная иммобилизация. При вторичном тромбоцитозе число тромбоцитов обычно < 1 000 000/мкл; причину такого состояния иногда можно выяснить при сборе анамнеза, в ходе врачебного осмотра, по результатам рентгенографического исследования или исследования крови. Лечение основного заболевания обычно возвращает число тромбоцитов к нормальному уровню.
Клиническая картина ЭТ
В связи с нарушением качественных характеристик тромбоцитов в клинической картине наблюдают не только тромботические, но и геморрагические проявления с отсутствием четкой корреляции между уровнем тромбоцитоза и частотой тромбозов [2]. У пожилых пациентов чаще регистрируют тромботические симптомы по причине коморбидного поражения сосудов. Среди тромботических осложнений наиболее часты церебральные, коронарные и периферические артериальные тромбозы, несколько реже возникают тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Геморрагические проявления выражаются в развитии желудочно-кишечных, легочных, почечных кровотечений и кожных геморрагий. Нередки спленомегалия (40-50% случаев), увеличение печени (20%), общая слабость, головокружение, головная боль, нарушения памяти и концентрации внимания, дисфорические явления, эритромелалгия, чувство онемения дистальных отделов верхних и нижних конечностей, мочек ушей и кончика носа (обусловленные нарушением микроциркуляции), боли в эпигастрии и по ходу кишечника (связанные в основном со склонностью к эрозивно-язвенным процессам в желудочно-кишечном тракте). Изредка может отмечаться лимфаденопатия, снижение веса, потливость, зуд кожи, субфебрилитет. Около 30% пациентов на момент установки диагноза асимптомны [5]. Классификация ЭТ. До настоящего времени не существует классификации либо стадирования заболевания [1].
Дифференциальная диагностика первичного и вторичного тромбоцитозов достаточно затруднительна, поэтому Американской коллегией гематологов были предложены следующие критерии: 1) количество тромбоцитов более 600 000 в мкл в двух последовательных анализах крови, выполненных с интервалом 1 месяц; 2) отсутствие идентифицируемой причины реактивного тромбоцитоза; 3) нормальное количество эритроцитов; 4) отсутствие значительного фиброза в костном мозге (менее 1/3 препарата); 5) отсутствие филадельфийской хромосомы; 6) спленомегалия по данным физикального либо ультразвукового исследования; 7) гиперклеточность костного мозга с гиперплазией мегакариоцитов; 8) наличие в костном мозге патологических гемопоэтических прогениторных клеток в виде колоний эритроидного или мегакариоцитарного ряда с повышенной чувствительностью к интерлейкину-3; 9) нормальные уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6; 10) отсутствие железодефицитной анемии; 11) у женщин - полиморфизм генов Х-хромосомы. При наличии критериев 1-5 и более трех критериев 6-11 рекомендовано расценивать тромбоцитоз как эссенциальный [2].
Лечебная тактика при ЭТ
В отличие от вторичных тромбоцитозов, постановка диагноза ЭТ подразумевает начало терапии, интенсивность которой определяется рядом факторов. Молодые асимптомные пациенты с уровнем тромбоцитов менее 1 500 000 могут быть расценены как относящиеся к группе низкого риска и не нуждающиеся в циторедуктивной терапии (достаточно назначения низких доз антитромбоцитарных препаратов) [6]. Наличие гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, курения повышает риск тяжелых тромбозов даже в молодом возрасте и служит показанием к назначению цитостатиков [6].
Гидроксмочевина (гидроксиуреа)
Наиболее хорошо изученным и длительно использующимся препаратом данной группы является гидроксиуреа (гидроксимочевина), относящаяся к антиметаболитам (ингибирует деоксинуклеотидсинтетазу). Начальная доза составляет 500-1000 мг с дальнейшей титрацией для удержания уровня тромбоцитов менее 600 000 в мкл. В целом гидроксимочевина хорошо переносится, из побочных действий регистрируют миелосупрессию, мукозиты и язвы нижних конечностей. Основным ограничивающим фактором является ее лейкогенный потенциал. В некоторых исследованиях показано возрастание риска развития острого миелобластного лейкоза при ее длительном применении [3].
Интерферон-альфа
Интерферон-альфа лишен этого недостатка и тератогенного эффекта, поэтому может широко применяться при ЭТ, особенно у беременных. Рекомендованная начальная доза - 1 млн. МЕ три раза в неделю с постепенным повышением дозы до 3-6 млн. МЕ три раза в неделю [3]. Ограничивающим моментом служит плохая переносимость. Часть пациентов (17-20%) отказывается от лечения из-за симптомов токсичности и субъективно плохого самочувствия:
- лихорадки,
- гриппоподобного синдрома,
- болей в суставах и мышцах,
- тошноты,
- анорексии,
- депрессии,
- нарушений сна.
Анагрелид
Анагрелид, являясь имидазохиназолиновым дериватом, выборочно ингибирует созревание мегакариоцитов с минимальным воздействием на другие клетки-предшественники костного мозга. В 1997 году в США анагрелид лицензирован как средство первой линии терапии пациентов с тромбоцитозом, ассоциированным с миелопролиферативными процессами. Рекомендованная начальная доза препарата составляла 2 мг в сутки перорально с возможным дальнейшим ее повышением на 0,5 мг каждые 7 дней до достижения максимальной дозы 10 мг в сутки. Около 30% больных не переносят даже средние терапевтические дозы анагрелида из-за его вазодилататорного и положительного инотропного эффектов. Кроме того, данный препарат способен вызывать задержку жидкости с развитием отеков, нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность и ухудшать течение хронической кардиоваскулярной патологии у пациентов старшего возраста [6]. По мнению многих авторов, анагрелид не должен назначаться больным с верифицированными сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациенты, длительно получающие анагрелид, нуждаются в тщательном обследовании (суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиограмма, определение уровня тропонинов и натрийуретического пептида не реже чем 1 раз в 6 месяцев). Имеются сообщения об 11 случаях документированной кардиомиопатии, развившейся на фоне терапии анагрелидом у пациентов с ЭТ и истинной полицитемией [7].
При сравнении эффективности гидроксиуреа и анагрелида (в сочетании с аспирином в каждой группе) у 809 больных с ЭТ группы высокого риска и продолжительностью наблюдения 39 месяцев исследование было досрочно завершено в связи с возрастанием сосудистых событий и трансформации заболевания в миелофиброз в группе анагрелида. Частота других побочных явлений, включая лейкемию, была сходна. Таким образом, сочетание гидроксиуреа плюс аспирин превосходит как по эффективности, так и по безопасности анагрелид [7]. В настоящее время анагрелид рекомендован в качестве терапии второго этапа при непереносимости гидроксимочевины и интерферона-альфа.
Большие надежды возлагаются на разработку молекулярно-нацеленной терапии, способной ингибировать мутацию JAK2 либо действовать на различные звенья активированного JAK-STAT сигнального пути.
Лечение эссенциальной тромбоцитемии
Нет единого мнения, когда начинать терапию. При легких вазомоторных симптомах (например, головная боль, легкая ишемия пальцев, эритромелалгия) и с целью снижения риска тромбозов у больных из группы низкого риска достаточно назначения аспирина в дозе 81 мг х 1 раз в сутки внутрь. Так как прогноз болезни обычно благоприятный, применение потенциально токсической терапии, снижающей уровень тромбоцитов, должно быть ограничено. Больные с выраженной кровоточивостью нуждаются в терапии для уменьшения числа тромбоцитов. Больные старше 60 лет с тромбозами в анамнезе или имеющие сопутствующую патологию, которая повышает риск тромбозов, должны получать препараты, снижающие уровень тромбоцитов. Вопрос о назначении препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, у больных моложе 60 лет без симптомов заболевания требует дальнейшего изучения. Большинству беременных женщин назначают аспирин.
Миелосупрессивная терапия, снижающая уровень тромбоцитов, обычно включает анагрелид, гидроксимочевину или интерферон а. Целью терапии является снижение числа тромбоцитов < 450 000/мкл без значительной клинической токсичности или супрессии остальных ростков кроветворения. Так как анагрелид и гидроксимочевина проникают через плаценту, они не используются при беременности; интерферон можно применять у беременных женщин.
Для быстрого снижения числа тромбоцитов может быть использован тромбоцитоферез (например, в случае тяжелого кровотечения или тромбоза; перед проведением экстренной операции), однако необходимость в этой процедуре возникает редко. Из-за длительного периода полужизни тромбоцитов (7 дней) гидроксимочевина и анагрелид не обеспечивают быстрый эффект.
Прогноз при ЭТ.
Среди всех миелопролиферативных заболеваний ЭТ имеет самый благоприятный прогноз, а продолжительность жизни пациентов мало отличается от таковой в здоровой популяции [5].
Трансформация ЭТ в другие нозологические единицы миелопролиферативной группы нуждается в уточнении, поскольку сама миелосупрессивная терапия, применяющаяся при ЭТ и направленная на предотвращение тромбогеморрагических осложнений, может повышать риск развития миелофиброза и хронического миелоидного лейкоза.
Продолжительность жизни больных почти не снижена. Трансформация в острый лейкоз возникает менее чем у 2 % больных, однако ее частота может повышаться после цитостатической терапии, особенно с использованием алкилирующих препаратов.
Специалисты по ЭТ
- Ватутин Н.Т., д.м.н., профессор, зав. кафедрой
- Кетинг Е.В., к.м.н., доцент
- Калинкина Н.В., к.м.н., доцент
- Склянная Е.В., к.м.н., доцент
Исследовательские центры ЭТ
- Кафедра госпитальной терапии Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького.
- Московский институт крови ? Манана Соколова
Литература
- Vannucchi A.M., Barbui T. Thrombocytosis and thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, (2007).
- Tefferi A. Essential thrombocythemia: scientific advances and current practice. Curr Opin Hematol, Vol. 13(2) (2006).
- Sanchez S., Ewton A. Essential thrombocythemia: a review of diagnostic and pathologic features. Arch Pathol Lab Med, Vol. 130(8) (2006).
- Briere J.B. Essential thrombocythemia. Orphanet J Rare Dis, Vol. 2(1) (2007).
- Petrides P.E. Primary thrombocythemia: diagnosis and therapy. Med Klin (Munich), Vol. 101(8) (2006).
- Steurer M., Gastl G., Jedrzejczak W.W., Pytlik R., Lin W., Schlogl E., Gisslinger H. Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative
disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. [Clinical Trial, Phase II, Multicenter Study]. Cancer, Vol. 101(10) (2004).
